左乙拉西坦片，西药名。为抗癫痫药。用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作的加用治疗。

药品类型

抗癫痫药

处方类型

处方药 西药 医保乙类

医保类型

医保乙类

参考价格

75.00元-870.00元

给药途径

癫痫类

剂型

片剂

成分

本品主要成分为左乙拉西坦。

性状

本品为黄色薄膜衣片，除去包衣后片芯显白色。

适应症

本品适用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作的加用治疗。

用法用量

1、给药途径：口服，需以适量的水吞服，服用不受进食影响。

2、给药方法：

（1）成人（＞18岁）和青少年（12岁-17岁）体重≥50kg：起始治疗剂量为每次500mg，每日2次。根据临床效果及耐受性，每日剂量可增加至每次1500mg，每日两次。剂量的变化应每2-4周增加或减少500mg/次，每日2次。

（2）老年人（≥65岁）根据肾功能状况，调整剂量（详见下文有关肾功能受损病人描述）。

（3）4-11岁的儿童和青少年（12-17岁）体重≤50kg起始治疗剂量是10mg/kg，每日两次。根据临床效果及耐受性，剂量可以增加至30mg/kg，每日两次。剂量变化应以每两周增加或减少10mg/kg，每日两次。应尽量使用最低有效剂量。儿童和青少年体重≥50kg，剂量和成人一致。

（4）青少年和儿童推荐剂量体重起始剂量：10mg/kg，每日两次最大剂量：30mg/kg，每日两次。

①15kg：起始剂量为150mg/次，每日2次；最大剂量为450mg/次，每日2次。

②20kg：起始剂量为200mg/次，每日2次；最大剂量为600mg/次，每日2次。

③25kg：起始剂量为250mg/次，每日2次；最大剂量为750mg/次，每日2次。

④50kg：起始剂量为500mg/次，每日2次；最大剂量为1500mg/次，每日2次。

注：20kg以下的儿童，为精确调整剂量，起始治疗应使用口服溶液。

（5）婴儿和小于4岁的儿童患者：目前尚无相关的充足的资料。

（6）肾功能受损患者：详见说明书。

（7）肝病患者：对于轻度和中度肝功能受损的病人，无需调整给药剂量。严重肝损的病人，根据肌酐清除率可能低估肾功能不全的程度，因此，如果病人的肌酐清除率小于70ml/min，日剂量应减半。

规格

（1）0.25g；（2）0.5g；（3）1.0g。

贮藏方法

室温(25℃或以下）贮藏。

有效期

24个月

执行标准

国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH02312014。

不良反应

1、成人临床研究汇总的安全性数据表明，药物组和安慰剂组不良反应的发生率相似，分别为46.4%和42.2%。其中，严重不良反应分别为2.4%和2.0%。最常见的不良反应有嗜睡，乏力和头晕，常发生在治疗的开始阶段。随时间的推移，中枢神经系统相关的不良反应发生率和严重程度会随之降低。左乙拉西坦不良反应没有明显的剂量相关性。

2、儿童临床研究（4-16岁）表明药物组和安慰剂组产生不良反应的发生率相似，分别为55.4%和40.2%。药物组未发生严重不良反应(安慰剂组1.0%)。儿童最常见的不良反应有嗜睡、敌意、神经质、情绪不稳、易激动、食欲减退、乏力和头痛。除行为和精神方面不良反应发生率较成人高（儿童38.6%，成人18.6%）外，总的安全性和成人相仿。成人和儿童不良反应的风险是具有可比性的。

3、总结成人和儿童临床研究结果和上市后经验，评估了每个系统的不良反应和发生频率。不良反应发生频率如下归类：很常见>10%；常见1-10%；少见：0.1%-1%；罕见：0.01%-0.1%；非常罕见＜0.01%，包括单独的报告病例。上市后临床应用的数据，尚不足以估计治疗人群中不良反应的发生率。不良反应分类发生情况如下：

（1）全身反应和给药部位异常：

很常见：衰弱/乏力。

（2）神经系统异常：

很常见：困倦。

常见：健忘、共济失调、惊厥、头晕、头痛、运动过度、震颤、平衡失调、注意力障碍、记忆力损害。

未知：感觉异常。

（3）精神异常：

常见：易激动、抑郁、情绪不稳/心情波动、敌意/攻击、失眠、神经质/易激惹、人格改变、思维异常。

未知：行为异常、易怒、焦虑、错乱、幻觉、精神异常、自杀、自杀未遂、自杀意念。

（4）消化道异常：

常见：腹泻、消化不良、恶心、呕吐。

未知：胰腺炎。

（5）代谢和营养异常：

常见：食欲减退、体重增加，左乙拉西坦与托吡酯合用时，将提高发生厌食的风险。

未知：体重减轻。

（6）耳及迷路系统异常：

常见：眩晕。

（7）眼部异常：

常见：复视、视物模糊。

（8）骨骼和结缔组织异常：

常见：肌痛。

（9）外伤、中毒和服药过程中的并发症：

常见：意外伤害。

（10）感染和传染：

常见：感染、鼻咽炎。

（11）呼吸系统异常：

常见：咳嗽增加。

（12）皮肤和皮下组织异常变化：

常见：皮疹、湿疹、瘙痒。

未知：中毒性表皮松解症、Stevens-Johnson综合症、多形性红斑和脱发症。对于发脱发症的患者，出现过停用左乙拉西坦后病情恢复的个别案例。

（13）血液系统和淋巴系统异常变化：

常见：血小板减少。

未知：白细胞减少、中性粒细胞减少、全血细胞减少（在某些病例中发现了骨髓抑制）。

禁忌

对左乙拉西坦过敏或者对吡咯烷酮衍生物或者其他任何成分过敏的病人禁用。

药物相互作用

1、其他抗癫痫药物：

（1）成人上市前临床研究表明服用本品并不影响其他已有的抗癫痫药物血药浓度（苯妥英、卡马西平、丙戊酸、苯巴比妥、拉莫三嗪、加巴喷丁、扑米酮）；而且这些抗癫痫药的应用也不影响本品的药代动力学特性。

（2）与成人相同，儿童服用左乙拉西坦（最大剂量至60mg/kg/日）时，并无具有临床意义的药物间相互作用。

（3）对青少年和儿童癫痫患者（4-17岁）的回顾性评估证实左乙拉西坦的口服加用治疗不会影响合并应用的卡马西平和丙戊酸的稳态血药浓度。同样也有数据显示一些酶诱导型抗癜痫药会增加左乙拉西坦的清除率约22%，这个现象并不具有临床意义，而且患者的用药剂量无需调整。

2、丙磺舒：有报道显示，丙磺舒（肾小管分泌阻滞剂）500mg每日四次，可以抑制主要代谢物而非左乙拉西坦的肾脏清除。然而，左乙拉西坦主要代谢物的残留浓度很低。理论上，其他通过肾小管主动排泌的药物也可能减少该代谢物的肾脏清除。目前尚无关于左乙拉西坦对丙磺舒影响的研究，同时，左乙拉西坦对其他通过肾小管主动排泌的药物，如非甾体抗炎药、磺胺药、甲氨蝶呤的影响，也尚属未知。

3、口服避孕药和其他药代动力学相互作用：每日服用左乙拉西坦1000mg并不影响口服避孕药的药代动力学（炔雌醇、左炔诺孕酮）；患者的内分泌参数（促黄体生成激素、孕激素）并无改变。每日服用左乙拉西坦2000mg，并不影响地高辛和华法林药代动力学特性；凝血酶原时间无改变；与地高辛、口服避孕药或华法林的合并应用，并不影响左乙拉西坦的自身药代学特性。

4、抗酸剂：目前没有关于抗酸剂影响左乙拉西坦吸收的研究。

5、食物和酒精：进食不影响左乙拉西坦的吸收程度，但是会轻度降低其吸收速度。目前没有关于酒精和左乙拉西坦相互作用的研究。

注意事项

1、停药：

（1）根据当前的临床实践，如需停止服用本品，建议逐渐停药。（例如：成人和体重50kg或以上的青少年每隔2到4周，每次减少500mg，每日2次；儿童应每隔两周，每次减少10mg/kg，每日2次）。

（2）临床研究中，一些患者对加用左乙拉西坦治疗有效应，可以停止原合并应用的抗癫痫药物（研究中共有69位患者其中的36位成人患者）。

2、肾功能不全：对于肾功能损害的患者左乙拉西坦的服用剂量需要剂量调整。对于严重肾功能损害，在选择服用剂量之前，需进行肾功能检测。

3、自杀：

（1）曾有关于服用抗癫痫药物包括左乙拉西坦治疗的癫痫患者出现自杀，自杀未遂、自杀意念和行为的报道。基于随机安慰剂对照的抗癫痫药物临床研究进行的荟萃分析显示了自杀意念及其行为风险的轻度增加。关于该风险增加的机制尚属未知。

（2）因此，应该监测患者是否出现抑郁和/或有自杀意念的症状及行为，并给予合适的处理。如果出现抑郁和/或自杀意念的症状及行为时，患者（及患者的护理人）应寻求医疗帮助。

4、儿科人群：

（1）在现有的儿童临床研究资料中未显示对儿童的成长和青春期有影响。然而，在认知、智力、成长、内分泌功能、青春期和生育潜力的长期影响仍未知。

（2）尚未对1岁以下的婴儿患者进行全面的安全性及疗效的评价。既往的临床研究中，只观察了35名小于1岁的患者及13名小于6个月的患者。

（3）在用于治疗成人及青少年特发性全面性癫痫时，左乙拉西坦并不影响失神发作的频率。

5、对驾驶和应用机器影响：目前没有研究关于服药后对机器驾驭能力和驾驶车辆能力的影响。由于个体敏感性差异，在治疗初始阶段或者剂量增加后，会产生嗜睡或者其他中枢神经症状。因而，对于这些需要服用药物的病人，不推荐操作需要技巧的机器，如驾驶汽车或者操纵机械。

6、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）孕妇：目前没有孕妇服用本品的资料，动物试验证明该药有一定的生殖毒性。对于人类潜在的危险目前尚不明确。如非必要，孕妇或处于育龄但不避孕的妇女请勿应用左乙拉西坦。在和用其他抗癫痫药时，怀孕期间的生理变化会影响左乙拉西坦浓度，曾有报道妊娠期间左乙拉西坦的血浆浓度降低。在妊娠晚期，左乙拉西坦浓度的降低更明显。应确保给予服用佐拉西坦的孕妇适当的临床指导。突然停用抗癫痫药物治疗，可能使病情恶化，进而有害于孕妇和胎儿。

（2）哺乳：动物试验表明左乙拉西坦可以从乳汁中排出，所以，不建议病人在服药同时哺乳。然而，若在哺乳期内必须服用左乙拉西坦治疗，则需慎重考虑该治疗的利益/风险与哺乳的重要性。

（3）生殖：动物研究确认对动物的生育力无影响，但尚无临床研究资料提供是否对人类的生育力有影响。

7、药物过量：

（1）症状：困倦、易激动、攻击性、意识水平下降、呼吸抑制及昏迷。

（2）药物过量的处理：在急性药物过量后，应采取催吐或洗胃使胃排空。目前尚无左乙拉西坦的解毒剂。应采取对症治疗，也可包括血液透析。透析排除率：左乙拉西坦60%，主要代谢物74%。

药代动力学

左乙拉西坦是高溶解度和高渗透性的化合物，药代动力学呈线性，个体内和个体间差异小。多次给药不影响其清除率。本品没有性别、种族差异性和生理周期变异。健康志愿者和患者的药代动力学数据具有可比性由于左乙拉西坦的吸收完全，呈线性关系，其血药浓度可以根据口服剂量mg/kg进行预测，因而没有必要对左乙拉西坦进行血药浓度监测成人及儿童唾液和血药浓度有显著的相关性（服用本品片剂或口服溶液制剂4小时后，唾液/血浆药物浓度比是1到1.7）。

1、成人和青少年：

（1）吸收：左乙拉西坦经口服后迅速吸收，口服绝对生物利用度接近100%。给药1.3小时后，血药浓度达峰，如果每日给药2次，2天后达到稳态浓度。单剂量1000mg或1000mg每日2次，峰浓度为31和43μg/ml。吸收程度与剂量无关，且不受进食影响。

（2）分布：目前没有人体组织分布的数据。无论是左乙拉西坦还是其主要代谢产物均不易与血浆蛋白结合结合率<10%）。分布容积为0.507L/kg，接近人体总水量。

（3）生物转化：左乙拉西坦在人体内代谢较少。主要代谢途径是对乙酰胺基团的酶水解（给药剂量的24%）。主要代谢产物UCBL057，并不经由肝细胞色素P450同工酶途径。体内许多组织，包括血细胞均存在乙酰胺基团水解物。代谢产物UCBL057无药理活性。两个次要代谢途径也已经确定，一个是吡咯烷酮环的羟基化（占给药剂量的1.6%），另一个是吡咯烷酮环的开环（占给药剂量的0.9%）。其他不能够确定的代谢途径的代谢产物占给药剂量的0.6%。目前体外试验数据表明无论是左乙拉西坦还是其主要代谢物均无手性翻转。体外试验数据表明左乙拉西坦和其主要代谢产物并不抑制肝细胞色素P450同工酶（CYP3A4，2A6，2C9，2C19，2D6，2E1和1A2）、葡萄糖醛转移酶（UGT1A6和UGT1A1）和环氧化物羟基酶的活性。此外，体外试验表明左乙拉西坦不影响丙戊酸的葡萄糖醛化。对于培养的人体肝细胞，左乙拉西坦对CYPA2，SULTIE或UGT1A1无影响或只有微小影响。左乙拉西坦能轻微的产生CYP2B6和CYP3A4酶诱导作用。体外研究和体内口服避孕药、地高辛及华法林交互作用研究表明未有预期的体内显著的酶诱导出现。由此得出，左乙拉西坦对其他物质无交互作用。反之亦然。

（4）消除：成人血浆半衰期为7±1小时，不受因给药剂量、给药途径或者重复给药的影响。平均总体清除率为0.96ml/min/kg。药物主要经尿液排泄，约为给药剂量的95%（大约93%在48小时内排泄）。经粪便排泄的药物仅占0.3%。在开始给药的48小时内，左乙拉西坦及其主要代谢产物的累计尿排泄率分别为给药剂量的66%和24%。左乙拉西坦和UCBL057的肾脏清除率分别为0.6和4.2m/min/kg，这表明左乙拉西坦为肾小球滤过排泄，伴有肾小管重吸收，而其主要代谢产物则为肾小管主动排泌伴肾小球滤过排泄。左乙拉西坦的消除率和肌酐的清除率相关。

2、老年患者：老年患者的左乙拉西坦半衰期大约延长40%（10-11小时）。这与其肾脏功能下降有关。

3、儿童（4到12岁）：

（1）癲痫患儿（6-12岁）左乙拉西坦单剂量给药（20mg/kg）的血浆半衰期为6.0小时。其表观清除率（体重校正后）约比成人患者高30%。

（2）儿童（4-12岁）重复口服给药（20-60mg/kg/日）后，左乙拉西坦迅速吸收。用药后0.5-1小时达峰浓度。峰浓度及曲线下面积随剂量成比例线性增加。清除半衰期为5小时，表观清除率约为1.1m/min/kg。

4、婴儿和幼儿（1个月到4岁）：单剂量给予10%口服溶液量（20mg/kg后，儿童患者（1个月到4岁）吸收迅速。给药1小时后，血药达峰。药代动力学数据显示其半衰期（5.3小时）短于成人（7.2小时），婴幼儿的表观体内清除率（1.5m/min/kg快于成人（0.96m/min/kg）。主要代谢产物UCBL057量，儿童低于成人。

5、肾功能损害患者：在肾功能损害患者，左乙拉西坦和主要代谢产物的体内清除率取决于肌酐清除率。因此，中度或者重度肾功能损害的患者建议根据肌酐清除率调整每日维持剂量。对于晚期肾病无尿的成年患者，透析间期和透析期的左乙拉西坦血浆半衰期分别为25和31小时。在4小时的透析过程中，左乙拉西坦的消除比例为51%。

6、肝功能损害患者：在轻、中轻度肝功能损害的患者中，左乙拉西坦的清除率没有相应的变化。在大部分严重肝功能损害患者，左乙拉西坦的清除率减少超过50%，其原因为伴随肾功能损害。

药理作用

1、左乙拉西坦是吡咯烷酮衍生物，其化学结构与现有的抗癞痫药物无相关性，左乙拉西坦抗瘢痫作用的确切机制尚不清楚。在多种癫痫动物模型中评估了左乙拉西坦的抗癫痫作用。左乙拉西坦对电流或多种致惊剂最大刺激诱导的单纯癫痫发作无抑制作用，并在亚最大刺激和阈值试验中仅显示微弱活性。但对毛果芸香碱和红藻氨酸诱导的局灶性发作继发的全身性发作观察到保护作用，这两种化学致惊厥剂能模仿一些人伴有继发性全身性发作的复杂部分性发作的特性。左乙拉西坦对复杂部分性发作的大鼠点燃模型的点燃过程和点燃状态均具有抑制作用。这些动物模型对人体特定类型癫痫的预测价值尚不明确。

2、体内、体外试验显示，左乙拉西坦抑制海马癫痫样突发放电，而对正常神经元兴奋性无影响，提示左乙拉西坦可能选择性抑制癫痫样突发放电的超同步性和癫痛发作的传播。左乙拉西坦在浓度高至10μM时，对多种已知受体无亲和力，如苯二氮卓类、GABA、甘氨酸、NMDA、再摄取位点和第二信使系统。体外试验显示左乙拉西坦对神经元电压门控的钠离子通道或T-型钙电流无影响。左乙拉西坦并不直接易化GABA能神经传递，但研究显示对培养的神经元GABA和甘氨酸门控电流负调节子活性有对抗作用。研究发现，大鼠脑组织中存在左乙拉西坦神经元结合位点，并且具有可饱和性和立体选择性；但该结合位点尚未得到鉴定，功能也不明确。

毒理作用

1、遗传毒性：左乙拉西坦Ames试验、CHO/HGPRT基因座哺乳动物细胞突变试验、CHO细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。左乙拉西坦水解产物和主要人体代谢物（L057）Ames试验、小鼠淋巴瘤试验结果均为阴性。

2、生殖毒性：

（1）在剂量高达1800mg/kg/天（按mg/m²或暴露量（AUC）推算相当于人最高推荐剂量（MRHD）3000g的6倍）时，未见对雄性或雌性大鼠生育力或生殖行为的不良影响。

（2）在动物试验中，左乙拉西坦在相似于或高于人体治疗剂量时可产生发育毒性。妊娠大鼠在器官形成期给药，剂量为3600mg/kg/天（以mg/m²推算相当于MRHD的12倍）时，可见胎仔体重降低和胎仔骨骼变异发生率增加。发育毒性的无影响剂量为1200mg/kg/天，该试验中未见母体毒性。妊娠家兔在器官形成期给药，剂量为≥600mg/kg/天（以mg/m²推算相当于MRHD的4倍）时，可见胚胎-胎仔死亡率增加，胎仔骨骼异常发生率增加；在剂量1800mg/kg/天（按mg/m²推算相当于MRHD的12倍）时，可见胎仔体重降低，胎仔畸形发生率增加，并可见母体毒性。发育毒性的无影响剂量为200mg/kg/天。

（3）雌性大鼠在妊娠和哺乳期间给药，在剂量为≥350mg/kg/天（按mg/m²推算相当于MRHD）时，可见胎仔骨骼异常、出生前和/或出生后生长迟滞；在剂量为1800mg/kg/天（按mg/m²推算相当于MRHD的6倍）时，可见幼仔死亡率增加和子代行为异常；该试验中发育毒性的无影响剂量为70mg/kg/天，未见明显的母体毒性。大鼠在妊娠第3期和整个哺乳期给药，剂量至1800mg/kg/天（按mg/m²推算相当于MRHD的6倍），未见对发育和母体的不良影响。

3、致癌性：大鼠掺食法给予左乙拉西坦104周，剂量为50、300和1800mg/kg/天（高剂量按mg/m²或暴露量推算相当于MRHD的6倍），未见致癌性。小鼠掺食法给予左乙拉西坦80周，剂量为60、240和960mg/kg/天（高剂量按mg/m²或暴露量推算相当于MRHD的2倍），未见致癌性。但由于给药剂量较低，未能充分评估对该动物种属的潜在致癌性。

临床应用及指南

1、周宇航通过对左乙拉西坦联合奥卡西平对癫痫患儿脑电图及智力的改善作用分析，得出结论左乙拉西坦联合奥卡西平可改善小儿癫痫智力及脑电图，提高临床疗效，且不良反应少，安全性较高。（包头医学,2019,43(01):8-10.）

2、谢星斌,张晓中,薛延华通过研究奥卡西平与左乙拉西坦治疗部分性癫痫发作的效果及不良反应比较，得出结论奥卡西平治疗部分性癫痫发作的效果优于左乙拉西坦，奥卡西平与左乙拉西坦的不良反应相似，且对脑电背景活动无明显影响。（临床医学研究与实践,2019,4(07):38-40.）

3、苏丽君通过对左乙拉西坦口服对癫痫持续大发作患者的临床意义研究，得出结论口服左乙拉西坦片可有效控制患者大脑异常放电所致脑功能障碍，安全有效，值得推广。（中国医药指南,2019,17(06):13-14.）