功效作用

本品适用于符合下列条件的成人和儿童实体瘤患者，

（1）经充分验证的检测方法诊断为携带神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合基因且不包括已知获得性耐药突变。

（2）患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，以及；

（3）无满意替代治疗或既往治疗失败的患者。

本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

临床常用剂型为硫酸拉罗替尼胶囊和硫酸拉罗替尼口服溶液。

用法用量

硫酸拉罗替尼胶囊或硫酸拉罗替尼口服溶液的治疗应由具有抗癌治疗经验的医生启动。

在使用本品治疗之前，必须确定患者肿瘤样本中携带NTRK融合基因。应采用验证过的检测方法确定患者的NTRK融合基因状态。经医院或实验室的检测结果判断为携带NTRK融合基因的患者能接受本品治疗，并且应经拜耳公司指定的独立第三方进行一次审核，证实患者确具有NTRK融合基因可继续用药。

一、剂量

1、成人

成人患者的推荐剂量为100mg拉罗替尼，每日两次，直至出现疾病进展或出现不可接受的毒性。

2、儿童

儿童患者的剂量基于体表面积（BSA）。儿童患者的推荐剂量为100mg/m²拉罗替尼（口服溶液浓度按20mg/ml计），最大剂量为100mg/次，每日两次，直至出现疾病进展或出现不可接受的毒性。

3、药物漏服

如果漏服，也不宜同时服用2倍剂量以弥补。应在下次计划服药时间按规定剂量服用。如果患者服药后呕吐，不宜补服第2次。

4、剂量调整

对于所有2级不良反应，尽管应密切监测以确保毒性不会增加，但建议继续给药。观察到2级毒性反应后，应每隔一到两周对2级丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高的患者进行一系列实验室评估，直到确定是否需要中断给药或减低剂量。

对于3或4级不良反应：

（1）应停用本品，直到不良反应缓解或改善至基线或1级水平。如果在4周内得到缓解，则在下一次剂量调整时恢复使用。

（2）如果不良反应在4周内未得到缓解，则应永久停用本品。

三次剂量调整后无法耐受本品的患者应永久停用本品。

二、特殊人群

1、老年患者

对于老年患者，不建议调整剂量。

2、肝损害患者

对于中度（Child-PughB）至重度（Child-PughC）肝损害患者，本品的起始剂量应减少50%。对于轻度（Child-PughA）肝损害患者，不建议调整剂量。

3、肾损害患者

肾损害患者无需调整剂量。

4、与强CYP3A4抑制剂联合给药

如果需要与强CYP3A4抑制剂联合给药，则本品剂量应降低50%。在抑制剂停用3至5个消除半衰期后，应恢复到给予CYP3A4抑制剂之前服用的本品剂量（参见“药物相互作用”）。

三、给药方法

口服使用。

市售的硫酸拉罗替尼胶囊或硫酸拉罗替尼口服溶液具有相当的口服生物利用度且可互换使用。

1、硫酸拉罗替尼胶囊

应建议患者用大量的水将整粒胶囊吞服。由于苦味，不应打开、咀嚼或压碎胶囊。

硫酸拉罗替尼胶囊空腹或餐后给药均可，但不应与葡萄柚或葡萄柚汁同服。

2、硫酸拉罗替尼口服溶液

口服溶液应使用1mL或5mL容量的口腔给药器经口给药，或使用鼻饲管进行肠内给药。

（1）如剂量低于1mL，应使用1mL口腔给药器。口腔给药器标注的单位体积应小于或等于0.1mL。

（2）如剂量为1mL及以上，应使用5mL口腔给药器。口腔给药器标注的单位体积应小于或等于0.2mL。

（3）如果通过鼻饲管给药，则不应将本品与喂养配方混合。与喂养配方混合可能导致管堵塞。

（4）有关口腔给药器的使用说明请参见药品说明书。

硫酸拉罗替尼口服溶液空腹或餐后给药均可，但不应与葡萄柚或葡萄柚汁同服。

药品类型

处方药 西药 非医保

参考价格

27800.00元-79800.00元

商品名称

维泰凯

常见规格

1、硫酸拉罗替尼胶囊：按C₂₁H₂₂F₂N₆O₂计，（1）25mg；（2）100mg。

2、硫酸拉罗替尼口服溶液：50ml：1.0g（按C₂₁H₂₂F₂N₆O₂计）。

贮藏方式

1、硫酸拉罗替尼胶囊

密闭，不超过30℃保存。请将药品存放在儿童无法触及处。

2、硫酸拉罗替尼口服溶液

2℃-8℃保存，不得冷冻。请将药品存放在儿童无法触及处。

首次打开后10天内用完。请在药瓶上记录您打开药瓶的日期。2℃-8℃保存，不得冷冻。

注意事项

1、不同肿瘤类型的有效性

在单臂试验中确定了硫酸拉罗替尼的临床获益，该临床试验中携带NTRK融合基因的肿瘤患者样本量相对较小。基于有限肿瘤类型的总缓解率和缓解持续时间，硫酸拉罗替尼显示出有利作用。根据肿瘤类型以及伴随的遗传学改变，本品有效率可能不同（参见“药理毒理”）。由于上述原因，仅在临床获益确切的治疗方案缺乏或此类治疗选择已用尽（即没有令人满意的治疗方案）的情况下，才应使用硫酸拉罗替尼治疗。

2、神经系统反应

在服用硫酸拉罗替尼的患者中，报告的神经系统反应包括头晕、步态障碍和异常感觉（参见“不良反应”）。多数神经系统反应发生在治疗的前3个月内。须根据这些症状的严重程度和持续性决定停用、降低剂量还是中止给药（参见“用法用量”）。

3、转氨酶升高

在服用硫酸拉罗替尼的患者中，报告了ALT和AST升高（参见“不良反应”）。ALT和AST升高主要发生在治疗的前3个月。

在首次给药前和治疗前3个月应每月一次监测肝功能（包括ALT和AST评估），然后在治疗期间定期监测，对转氨酶升高的患者进行更频繁检测。根据其严重程度，应停用或永久停用本品。如停用，应在恢复后调整给药剂量（参见“用法用量”）。

4、与CYP3A4/P-gp诱导剂联合给药

由于存在暴露量降低的风险，应避免强或中效CYP3A4/P-gp诱导剂与本品联合给药（参见“药物相互作用”）。

5、女性和男性避孕

育龄妇女必须在接受本品治疗期间和停止治疗后至少一个月内，采取高效的避孕方法（参见“孕妇及哺乳期妇女用药”）。

如果育龄期男性的女性伴侣具有生育能力且未怀孕，应建议育龄期男性在本品治疗期间和末次给药后至少一个月内，采取高效的避孕方法（参见“孕妇及哺乳期妇女用药”）。

6、硫酸拉罗替尼口服溶液中一些成份的重要信息

（1）苯甲酸钠：本品每mL口服溶液含苯甲酸钠2mg。

（2）钠：本品每mL口服溶液含钠小于1mmol（23mg），即基本“无钠”。

7、对驾驶或使用机器能力的影响

硫酸拉罗替尼对驾驶和使用机器的能力有中度影响。在接受本品治疗的患者中报告了头晕和疲乏，大多数在治疗的前3个月内为1级和2级。这可能影响在此期间驾驶和使用机器的能力。应建议患者不要驾驶和使用机器，直至他们有理由确定本品治疗不会对其造成不良影响。

禁忌症

对活性物质或任一辅料有过敏反应的患者。

不良反应

一、安全性特征总结

本品最常见的药物不良反应（≥20%）按发生率降序排列依次为ALT升高（31%）、AST升高（29%）、呕吐（29%）、便秘（28%）、疲乏（26%）、恶心（25%）、贫血（24%）、头晕（23%）和肌痛（20%）。

大多数不良反应为1级或2级。报告等级最高为4级的不良反应包括中性粒细胞计数降低（2%）、ALT升高（1%）、AST升高（＜1%）、白细胞计数降低（＜1%）和血碱性磷酸酶升高（＜1%）。报告等级最高为3级的不良反应包括贫血、体重增加、疲乏、头晕、异常感觉、肌无力、恶心、肌痛、步态障碍和呕吐。除贫血（7%）外，所有报告为3级的不良反应均在不到5%的患者中发生。

不区分不良反应的归因，2%的患者因治疗中出现的不良反应（ALT升高、AST升高、步态障碍、中性粒细胞计数降低各1例）永久停用本品。导致剂量降低的大多数不良反应发生在治疗的前三个月。

二、不良反应列表

在248例TRK融合阳性癌症患者中评价了本品的安全性，这些患者来自正在进行的3项临床试验（研究1、2（“NAVIGATE”）和3（“SCOUT”））之一。安全人群由中位年龄为32.5岁（范围：0.1至84）的患者组成，其中39%的患者为儿童患者。总体安全人群（n=248）的中位治疗时间为12.5个月（范围：0.03至57.5）。

接受本品治疗的患者（n=248）报告的药物不良反应如下。根据系统器官分类对药物不良反应进行分类。发生率分组采用下列规则：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100至＜1/10）；偶见（≥1/1000至＜1/100）；罕见（≥1/10000至＜1/1000）；十分罕见（＜1/10000）和发生率未知（根据现有数据无法评估）。

在每个发生率组中，按照严重程度降序的顺序列出不良反应。

1、接受推荐剂量硫酸拉罗替尼治疗的TRK融合阳性癌症患者报告的药物不良反应（总体安全人群，n=248）

（1）血液和淋巴系统疾病：

十分常见：贫血、中性粒细胞计数降低（中性粒细胞减少症）、白细胞计数降低（白细胞减少症）。

常见：3级和4级：贫血、中性粒细胞计数降低（中性粒细胞减少症）。

偶见：3级和4级：中性粒细胞计数降低（中性粒细胞减少症）。

（2）各类神经系统疾病：

十分常见：头晕。

常见：所有级别：步态障碍、异常感觉；3级和4级：头晕、异常感觉、步态障碍。

（3）胃肠系统疾病：

十分常见：恶心、便秘、呕吐。

常见：所有级别：味觉倒错；3级和4级：呕吐。

偶见：3级和4级：恶心。

（4）各种肌肉骨骼及结缔组织疾病

十分常见：肌痛。

常见：所有级别：肌无力；3级和4级：肌痛、肌无力。

（5）全身性疾病及给药部位各种反应

十分常见：疲乏。

常见：3级和4级：疲乏。

（6）各类检查

十分常见：ALT升高、AST升高、体重增加（体重异常增加）。

常见：所有级别：血碱性磷酸酶升高；3级和4级：ALT升高、AST升高、体重增加（体重异常增加）。

偶见：3级和4级：血碱性磷酸酶升高。

2、接受推荐剂量硫酸拉罗替尼治疗的TRK融合阳性癌症儿童患者报告的药物不良反应（n=98）；所有级别

（1）血液及淋巴系统疾病：

①婴幼儿（n=35）：十分常见贫血、中性粒细胞计数降低（中性粒细胞减少症）、白细胞计数降低（白细胞减少症）。

②儿童（n=45）：十分常见贫血、中性粒细胞计数降低（中性粒细胞减少症）、白细胞计数降低（白细胞减少症）。

③青少年（n=18）：中性粒细胞计数降低（中性粒细胞减少症）、白细胞计数降低（白细胞减少症）；常见贫血。

④儿童患者总数（n=98）：十分常见贫血、中性粒细胞计数降低（中性粒细胞减少症）、白细胞计数降低（白细胞减少症）。

（2）各类神经系统疾病

①婴幼儿：常见头晕。

②儿童：常见头晕、异常感觉、步态障碍。

③青少年：十分常见头晕；常见异常感觉。

④儿童患者总数：常见头晕、异常感觉、步态障碍。

（3）胃肠系统疾病

①婴幼儿：十分常见恶心、便秘、呕吐。

②儿童：十分常见恶心、便秘、呕吐；常见味觉倒错。

③青少年：十分常见恶心、呕吐；常见便秘。

④儿童患者总数：十分常见恶心、便秘、呕吐；常见味觉倒错。

（4）各种肌肉骨骼及结缔组织疾病

①儿童：常见肌痛、肌无力。

②青少年：常见肌痛、肌无力。

③儿童患者总数：常见肌痛、肌无力。

（5）全身性疾病及给药部位各种反应

①婴幼儿：十分常见疲乏。

②儿童：十分常见疲乏。

③青少年：十分常见疲乏。

④儿童患者总数：十分常见疲乏。

（6）各类检查

①婴幼儿：十分常见ALT升高、AST升高、体重增加（体重异常增加）、血碱性磷酸酶升高。

②儿童：十分常见ALT升高、AST升高、体重增加（体重异常增加）；常见血碱性磷酸酶升高。

③青少年：十分常见ALT升高、AST升高、血碱性磷酸酶升高、体重增加（体重异常增加）。

④儿童患者总数：十分常见ALT升高、AST升高、体重增加（体重异常增加）、血碱性磷酸酶升高。

三、特定不良反应描述

1、神经系统反应

在总体安全性数据库（n=248）中，观察到的最高级别的神经系统不良反应为3级，在5例（3%）患者中发生，包括头晕（2例患者，1%）、异常感觉（3例患者，1%）和步态障碍（1例患者，＜1%）。头晕、异常感觉和步态障碍的总体发生率分别为23%、7%和4%。导致剂量调整的神经系统反应包括头晕（1%）和异常感觉（1%）。1例患者因3级步态障碍永久终止治疗。在所有这些病例中，除1例外，需要降低剂量的患者（具有抗肿瘤活性证据）能够以降低的剂量和/或计划的剂量继续给药（参见“注意事项”）。

2、转氨酶升高

在总体安全性数据库（n=248）中，在患者中观察到的最高级别转氨酶升高为4级ALT升高（3例患者，1%）和AST升高（2例患者，1%）。分别有11例（4%）和10例（4%）患者出现3级ALT升高和AST升高。大多数3级升高在治疗的前3个月一过性出现，并在第3-4个月消退至1级。分别在18例（7%）和20例（8%）患者中观察到2级ALT升高和AST升高，分别在122例（49%）和115例（46%）患者中观察到1级ALT升高和AST升高。

导致剂量调整的ALT和AST升高发生率分别为5%（13例患者）和5%（12例患者）（参见“注意事项”）。无患者因3-4级ALT升高和AST升高永久终止治疗。

四、特殊人群的其他信息

1、儿童患者

在接受硫酸拉罗替尼治疗的248例患者中，98例（40%）患者年龄为28天至18岁。在这98例患者中，36%为28天至＜2岁（n=35），46%为2岁至＜12岁（n=45），18%为12岁至＜18岁（n=18）。儿童患者人群（＜18岁）的安全性特征在报告的不良反应类型方面与在成人人群中观察到的一致。大多数不良反应的严重程度为1级或2级（参见表3），在未进行剂量调整或停药的情况下消退。在儿童患者中，以下不良反应比成人不良反应更频繁：呕吐（儿童48%，相比成人16%）、白细胞计数降低（儿童17%，相比成人9%）、中性粒细胞计数降低（儿童31%，相比成人6%）和血碱性磷酸酶升高（儿童13%，相比成人5%）。

2、老年患者

在接受硫酸拉罗替尼治疗的248例总体安全人群中，40例（16%）患者年龄≥65岁，11例（4%）患者年龄≥75岁。老年患者（≥65岁）的安全性特征与年轻患者的安全性特征一致。不良反应头晕（老年患者48%，相比所有成人35%）、贫血（老年患者38%，相比所有成人24%）、肌无力（老年患者23%，相比所有成人12%）和步态障碍（老年患者10%，相比所有成人5%）在65岁或以上患者中更常见。