脯氨酸恒格列净片，西药名。本品适用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

药品类型

降糖药

处方类型

处方药 西药 医保乙类

医保类型

医保乙类

参考价格

31.00元-39.79元

给药途径

口服

剂型

片剂

成分

本品活性成份为脯氨酸恒格列净。

性状

本品为粉色薄膜衣片，除去包衣后显白色。

适应症

本品适用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

单药：本品单药可配合饮食控制和运动，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

与盐酸二甲双胍联合使用：在单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，本品可与盐酸二甲双胍联合使用，配合饮食和运动改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

用药限制：本品不适用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。

用法用量

1、推荐剂量

推荐起始剂量为5mg，每日一次，建议晨服，不受进食限制。对于需要加强血糖控制且耐受5mg每日一次的患者，本品剂量可增加至10mg每日一次。

对血容量不足的患者，建议开始使用本品前先纠正这种情况（参见[注意事项]）。

2、肾功能不全

开始使用本品前建议评估肾功能，之后应定期评估。

预估肾小球滤过率（eGFR）高于或等于30mL/min/1.73m²的患者不需要调整剂量。

尚未在eGFR低于30mL/min/1.73m²的患者中开展临床研究，eGFR低于30ml/min/1.73m²的患者不推荐使用本品。

3、肝功能不全

开始使用本品前建议评估肝功能，之后应定期评估。

轻度肝功能不全（Child-PughA级）的患者不需要调整剂量。

中度与重度肝功能不全（Child-PughB级与C级）患者本品的暴露量增加，本品的推荐剂量应降低至5mg，每日一次，并应谨慎加量（参见[药代动力学]）。

规格

按C₂₂H₂₄ClFO₇计（1）5mg；（2）10mg。

贮藏方法

密封，不超过25℃保存。

有效期

18个月

执行标准

YBH16602021。

批准文号

（1）5mg（按C₂₂H₂₄ClFO₇计）：国药准字H20210052；

（2）10mg（按C₂₂H₂₄ClFO₇计）：国药准字H20210053。

不良反应

临床试验    

由于开展临床试验的条件各异，不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接进行比较，并且可能不能反映临床实践中的实际发生率。    

本品共完成了21项临床试验，总共1486例受试者至少服用了一次本品。以下安全性数据来源于2项Ⅱ期和2项Ⅲ期临床试验的汇总分析。

汇总4项安慰剂对照研究中本品5mg和10mg的数据（汇总）    

汇总的数据来源于4项为期12周或24周的安慰剂对照试验，包括2项本品单药治疗和2项本品与二甲双胍联合治疗。这些数据反映了792例2型糖尿病受试者接受本品5mg或10mg平均约21周的暴露情况。受试者接受本品5mg（N=399）、本品10mg（N=393）或安慰剂（N=400），每日一次。该人群的平均年龄为54岁，16%的患者超过65岁，62%为男性，97%为汉族。基线时糖尿病的平均病程为4.4年，糖化血红蛋白（HbA1c）平均为8.6%。基线肾功能正常或轻度受损（平均eGFR为125mL/min/1.73m²）。    

表1列出了与本品有关的常见不良反应，包括基线时未发现，但受试者接受本品5mg或10mg治疗后，发生率≥2%且高于安慰剂的不良反应。

表1、4项安慰剂对照研究中≥2%本品治疗受试者报告的不良反应（%）：尿酮体阳性、糖尿病酮症、甲状旁腺素增高、体重降低、尿白蛋白/肌酐比率升高、尿路感染。

1、糖尿病酮症包括以下不良反应，按发生频率的高低顺序为：糖尿病酮症、酮症、血酮体升高、血酮体阳性。

2、甲状旁腺素升高包括以下不良反应，按发生频率的高低顺序为：血甲状旁腺素升高、血甲状旁腺素异常。治疗第24周，安慰剂组、本品5mg组和本品10mg组的血清甲状旁腺素较基线变化的平均百分比分别为6.5%、18.7%、12.1%。

3、尿白蛋白/肌酐比率升高包括以下不良反应，按发生频率的高低顺序为：尿白蛋白/肌酐比率升高、尿白蛋白/肌酐比率异常。

4、尿路感染包括以下不良反应，按发生频率的高低顺序为：尿路感染、无症状性菌尿、尿路炎症。

汇总的分析人群中，本品比安慰剂更常见的其他重要不良反应包括：

·血容量不足    

本品可引起渗透性利尿，可能导致血容量下降和血容量不足相关不良反应，安慰剂组和本品5mg、本品10mg组分别有0%、0.5%（2例）、0.5%（2例）的受试者报告血容量不足相关不良反应（包括低血压、血压降低）。在有血容量下降风险的患者中，本品可能增加低血压风险（参见[注意事项]）。

·排尿增加    

与安慰剂比较，接受本品治疗的受试者更常发生排尿增加的不良反应。接受安慰剂、本品5mg和本品10mg治疗的受试者分别有0.3%（1例）、0.8%（3例）和0.5%（2例）报告排尿增加（均为尿频）。

·肾功能损害    

安慰剂组和本品5mg组、本品10mg组肾功能损害相关不良反应（包括eGFR降低、血肌酐升高）的发生率分别为0.3%（1例）、1.3%（5例）、0.3%（1例）（参见[注意事项]）。    

使用本品早期会出现血肌酐一过性升高和eGFR一过性下降，在接受治疗第4周时出现，第24周时已经恢复到接近基线值。

·低血糖    

安慰剂组和本品5mg组、本品10mg组低血糖的不良事件发生率分别为1.5%（6例）、1.8%（7例）、2.5%（10例），均为轻度，未报告中重度低血糖不良事件。

·生殖器感染    

安慰剂组和本品5mg组、本品10mg组生殖器感染相关不良反应（包括龟头包皮炎、阴道感染、萎缩性外阴阴道炎、外阴炎）的发生率分别为0.3%（1例）、0.8%（3例）、0.8%（3例）（参见[注意事项]）。

·超敏反应    

本品10mg组超敏反应（均为皮肤过敏）的发生率为0.5%（2例），安慰剂组和本品5mg组未报告。未报告严重超敏反应。实验室检测·红细胞压积升高    治疗第24周，安慰剂组的红细胞压积较基线平均降低0.4%，本品5mg组和10mg组较基线分别升高1.5%。

·血红蛋白升高    

治疗第24周，安慰剂组、本品5mg组和本品10mg组的血红蛋白较基线变化的平均百分比分别为-1.0%、2.7%和2.6%。

·血清磷升高    

治疗第24周，安慰剂组、本品5mg组和本品10mg组的血清磷较基线变化的平均百分比分别为2.3%、6.0%和6.1%。    

同时，本品的2项Ⅲ期临床试验，在24周核心期治疗的基础上进行了28周的延伸期治疗，这两项研究共有631例2型糖尿病受试者接受本品5mg或10mg的暴露情况。本品5mg组和本品10mg组常见不良反应的发生率与表1结果相似，其中糖尿病酮症的发生率分别为3.5%和11.5%，尿路感染的发生率分别为4.7%和3.2%。

禁忌

1、对本品活性成份或任何辅料过敏者禁用。

2、重度肾损害、终末期肾病或需要透析的患者禁用（参见[注意事项]）。

药物相互作用

1、利福平

利福平可诱导多种參与恒格列净代谢清除的代谢酶和转运体，与利福平联用，可能会降低恒格列净疗效，参见本节“药物-药物相互作用研究”。如果与利福平联合使用，可考虑增加剂量至10mg每日一次。

2、利尿剂

本品与利尿剂联合给药可导致尿量增加和尿频，从而可能增加血容量不足的风险(参见[注意事项])。

3、胰岛素或胰岛素促泌剂

SGLT2抑制剂与胰岛素或胰岛素促泌剂联合给药可增加低血糖风险。

药物-药物相互作用研究

体外药物相互作用

体外研究显示，治疗剂量下，恒格列净对肝脏CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4以及肠道CYP3A4不具有抑制作用；对CYP3A4不具有时间依赖性抑制作用；对肝脏CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4酶不具有诱导作用；对P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3和OCT2转运体不具有抑制作用。恒格列净是BCRP和P-gp转运体的底物，不是OAT、OCT、OATP转运体的底物。

注意事项

1、血容量不足

使用本品后可能发生与血容量不足相关的不良反应（参见[不良反应]），如症状性低血压等，尤其是老年人、肾功能不全，收缩压较低和接受利尿剂的患者。开始使用本品前，应评估血容量情况，如有血容量不足，应纠正血容量状态。开始本品治疗后，应监测血容量不足的体征和症状（如低血压、体位性头晕、直立性低血压、脱水），如遇预期可发生血容量不足的临床情况，应增加监测并及时纠正。

2、酮症酸中毒

酮症酸中毒是一种需要紧急住院治疗的危及生命的严重疾病，其体征和症状与脱水和重度代谢性酸中毒一致，包括恶心、呕吐、腹痛、全身乏力和呼吸急促。本品临床试验中未报告酮症酸中毒的不良反应。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂同类药物上市后监测发现，使用该类药物治疗的糖尿病患者中，已有酮症酸中毒报告，并报告了酮症酸中毒致死事件，因此在使用本品过程中，应特别关注酮症酸中毒风险。

开始本品治疗前，应考虑患者病史中酮症酸中毒的可能易感因素，包括任何原因引起的胰腺胰岛素分泌不足（如胰腺炎或胰腺手术史等）、胰岛素剂量降低、热量限制（如急性发热性疾病、疾病或手术引起的热量摄入减少等）和酗酒。

接受本品治疗且出现重度代谢性酸中毒体征和症状的患者，无论血糖水平如何，均应评估其酮症酸中毒的可能性，因为即使血糖水平低于13.9mmol/L，本品相关酮症酸中毒也可能存在。在接受本品治疗的患者中，若发生已知易导致酮症酸中毒的临床情况（如因急性疾病或手术而长期禁食），应考虑监测酮症酸中毒情况，并暂时停用本品。如果怀疑是酮症酸中毒，应停用本品并对患者进行评估，并应及时开始治疗。酮症酸中毒的治疗可能需要胰岛素、输液和碳水化合物的补充。

3、急性肾损伤及肾功能损害

本品临床试验中未报告急性肾损伤的不良反应。SGLT2抑制剂同类药物上市后报告显示，有患者发生急性肾损伤，有些患者需要住院及透析。在开始使用本品之前，应考虑可能使患者容易出现急性肾损伤的因素，包括但不限于低血容量、慢性肾功能不全、充血性心力衰竭及伴随用药（如利尿剂、血管紧张素转换酶[ACE]抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂[ARB]、非甾体抗炎药[NSAID]）。若发生进食减少（如急性疾病或禁食）或体液丢失（如胃肠道疾病或高温暴晒）等情况，应考虑暂时停用本品，并监测患者是否由现急性肾损伤的症状和体征。如果出现急性肾损伤，立即停用本品，并采取相应治疗。

本品使用的早期阶段可能会使血肌酐升高、eGFR下降（参见[不良反应]），在低血容量患者中可能更容易出现。开始使用本品前应评估肾功能状态，之后应定期监测（如每6个月）。eGFR持续小于30mL/min/1.73m²时，不建议使用本品（参见[用法用量]）。

4、尿路感染

SGLT2抑制剂可能增加尿路感染风险。本品临床试验中，尿路感染的不良反应发生率与安慰剂相比未见明显增加（参见[不良反应]）。SGLT2抑制剂同类药物上市后检测中，已有报告患者发生严重尿路感染，包括尿脓毒症和需要住院治疗的肾盂肾炎。如有指征，应评价患者尿路感染的体征和症状，及时给予治疗。

5、下肢截肢

在使用其它SGLT2抑制剂进行的临床研究中已经观察到下肢截肢风险上升（主要为脚趾及足中部）。目前尚不清楚这是否构成SGLT2抑制剂这一类药物的类效应。

本品临床试验未发现下肢截肢相关不良事件，开始本品治疗之前，考虑患者病史中可能存在诱发截肢的因素，例如既往截肢、外周血管疾病、神经病变与糖尿病足溃疡病史。建议患者进行常规预防性足部护理。监测正在接受本品治疗的患者是否出现下肢部位的感染（包括骨髓炎）、下肢新发疼痛或压痛，累及下肢的疮口或溃疡，如果出现这些并发症，则立即停用本品。

6、会阴坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽）

上市后监测中发现，在使用其他SGLT2抑制剂的糖尿病患者中出现了会阴坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽）的报道。福尼尔坏疽是一种罕见但是严重且危及生命的坏死性感染，需要紧急的外科手术。男女患者均有报道，严重的结果包括住院治疗、多次手术和死亡。

本品临床试验未发现会阴坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽）相关不良反应。当接受本品治疗患者的生殖器或者会阴区出现疼痛或压痛红斑或肿胀并伴有发烧或不适时，应注意鉴别是否为坏死性筋膜炎。若疑似为坏死性筋膜炎，应立刻开始使用广谱抗生素，必要时进行手术清创，停止服用本品，密切监测血糖水平，并采用适当的血糖控制替代疗法。

7、生殖器感染

本品可增加生殖器感染风险（参见[不良反应]）。有生殖器感染史的患者更可能出现生殖器感染复发，根据需要进行监测和治疗。

8、尿糖试验阳性

SGLT2抑制剂可以增加尿糖排泄，并将导致尿糖试验阳性。不建议接受本品治疗的患者通过尿糖试验监测血糖控制情况。建议使用其他方法监测血糖。

9、心血管影响

尚未开展长期服用本品对心血管安全性影响的临床研究和评估。

孕妇及哺乳期妇女用药

1、妊娠期

本品尚未在妊娠妇女中进行充分的和对照良好的临床研究。不建议在妊娠期使用本品。

2、哺乳

尚无本品及其代谢物是否会经人乳汁分泌的数据。不建议在哺乳期使用本品。

儿童用药

尚未确定本品在18岁以下患者中的安全性和有效性。

老人用药

不建议按年龄调整本品给药剂量。本品2项Ⅲ期临床试验中，年龄超过65岁的受试者占15%，未观察到老年受试者与年轻受试者在安全性和有效性方面的总体差别。但是，不能排除某些老年患者对本品具有更强的敏感性。

药物过量

在临床试验中无本品药物过量的报告。如果出现药物过量情况，应及时联系医务人员。可采取常规支持治疗措施（如去除胃肠道内未吸收的药物，进行临床监测，以及根据患者临床情况给与支持性治疗）。目前尚未研究通过血液透析去除本品。

药代动力学

本品在健康受试者和2型糖尿病受试者中进行的药代动力学研究表明，2型糖尿病受试者中恒格列净的药动学参数和健康受试者一致。

1、吸收

空腹状态下，2型糖尿病受试者口服本品后，血浆药物峰浓度（C_max）在1.0-2.0h达到。在治疗剂量范围内，恒格列净C_max和AUC随剂量增加成正比增加。服药时同时食用高脂饮食，与空腹状态相比，恒格列净C_max降低36.4%，AUC降低19.4%。上述变化不被认为具有临床意义。本品不受进食限制。

2、分布

恒格列净与人血浆蛋白结合率约为94.5-95.9%。

3、代谢

恒格列净在人体主要经UGT酶（UGT2B4/7、UGT1A9、UGT1A3、UGT1A6）代谢；CYP酶介导的代谢是作用较弱的清除途径。恒格列净代谢广泛，血浆中主要形成3个失活的葡萄糖醛酸结合型代谢产物SHR141234（2-O-β-葡萄糖醛酸结合物）、SHR141235（6-O-β-葡萄糖醛酸结合物）和SHR141236（3-O-β-葡萄糖醛酸结合物）。

4、排泄

口服给药后，消除半衰期为9.1-14.0小时，恒格列净主要通过葡萄糖醛酸化形成代谢产物（SHR141234、SHR141235和SHR141236）再通过尿液排出；未被吸收或代谢的原形药物以及由Ⅱ相结合产物在胃肠道分解形成的原形药物主要通过粪便排出。尿中原形药物累积排泄率仅1.9%，代谢物SHR141236为16.6%，SHR141234为9.1%，SHR141235为2.5%，原形与3个代谢物在尿中的累积排泄率之和为30.1%；粪便中以原形排泄为主，累积排泄率为50.0%。尿和粪便中原形和代谢物的总累积排泄率为80.1%。

特殊人群

1、肝功能不全患者

受试者空腹单次口服本品20mg后，相较于肝功能正常组，轻度肝功能不全受试者（Child-PughA）恒格列净的C_max增加了约23.42%，AUC_0-t增加了约35.16%，AUC_0-∞增加了约34.87%；相较于肝功能正常组，中度和重度肝功能不全受试者（Child-PughB和C）恒格列净的C_max分别增加了约28.78%和40.55%，AUC_0-t分别增加了约97.26%和100.74%，AUC_0-∞分别增加了约96.96%和102.21%。

此外，受试者空腹单次口服本品20mg后，中度和重度肝功能不全组0-24小时平均累积尿糖排泄量是肝功能正常组的2-3倍。中度与重度肝功能不全患者服用本品时推荐使用低剂量（见[用法用量]）。

2、肾功能不全患者

受试者空腹单次口服本品20mg后，恒格列净在轻度和中度肾功能不全受试者（根据eGFR确定）体内的暴露水平与肾功能正常受试者相比，无明显差异。未开展重度、终末期肾功能不全方面的研究。此外，受试者空腹单次口服本品20mg后，正常、轻度和中度肾功能不全受试者的0-24小时平均累积尿糖排泄量曲线及平均尿糖排泄速率曲线基本处于同一水平，肾功能不全患者中的剂量选择参见[用法用量]。

3、年龄、体重、性别对药代动力学的影响

根据对351例受试者的数据进行的群体药代动力学分析，年龄、体重对本品的药代动力学有一定影响，但改变均不明显，不需要进行剂量调整（参见[老年用药]）。

药理作用

SGLT2表达于近端肾小管中，是负责肾小管滤过的葡萄糖重吸收的主要转运体。脯氨酸恒格列净是一种SGLT2抑制剂，通过抑制SGLT2，减少滤过葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的肾阀值，从而增加尿糖排泄。

毒理作用

1、遗传毒性

脯氨酸恒格列净的Ames试验，CHL细胞染色体畸变试验、小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性

大鼠经口给予脯氨酸恒格列净剂量达120mg/kg/天，对大鼠的生育力及早期胚胎发育均未见不良影响。

胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠经口给予脯氨酸恒格列净3、20、120mg/kg/天（按AUC计，最高剂量下的暴露量超过2型糖尿病患者10mg/天时暴露量的130倍），兔经口给予20、60和180mg/kg/天（按AUC计，分别相当于2型糖尿病患者10mg/天时暴露量的36.6、148.5、541.1倍），未见胚胎-胎仔毒性。

大鼠围产期毒性试验中，大鼠于妊娠第6天至哺乳期第21天经口给予脯氨酸恒格列净3、10和45mg/kg/天，对母体和子代的NOAEL值均为45mg/kg/天（按AUC计，最高剂量下母体暴露量相当于2型糖尿病患者10mg/天时暴露量的102.0倍）。脯氨酸恒格列净可通过胎盘，母鼠血药浓度约为胎仔血药浓度的4.25倍，可分泌至乳汁，乳汁中药物浓度可达母鼠血浆水平的约1.45倍。

3、致癌性

TgrasH2转基因小鼠连续26周经口给子脯氨酸恒格列净7.5、30、100mg/kg/天，在≤100mg/kg剂量下对TgrasH2转基因小鼠无致癌性，该剂量下的暴露量（按AUC计）相当于2型糖尿病患者10mg/天剂量时暴露量的160.8倍（雌）和146.7倍（雄）。

大鼠连续104周经口给予脯氨酸恒格列净5、15/10、50/20mg/kg/天，剂量≤50/20mg/kg（按AUC计，相当于2型糖尿病患者10mg/天剂量时暴露量的49.7倍）时，对雌性大鼠无致癌性；剂量≤15/10mg/kg（按AUC计，相当于2型糖尿病患者10mg/天剂量时暴露量的13.1倍）时，对雄性大鼠无致癌性；在50/20mg/kg/天剂量下，雄性大鼠睾丸间质细胞瘤合并间质细胞增生的发生率显著升高。睾丸病变的发生与大鼠的高敏感性相关，因此与人群罹患风险相关性不大。